viernes, 18 de mayo de 2012

CÁNCER DE MAMA DUCTAL INFILTRANTE-FISIOPATOLOGÍA




CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE



El carcinoma ductal infiltrante (CDI) es la forma más frecuente de cáncer de mama invasiva constituyendo un 80% de todos los casos y se caracteriza por ser una masa o tumoración con límites no bien delimitados. []En la mamografía aparece con bordes mal constituidos con trabéculas y tejido graso con áreas de necrosis y hemorragia que pueden aparecer como calcificaciones. En el examen físico, la tumoración tiene una constitución más rígida o firme que las lesiones benignas del seno. Bajo el microscopio, las células cancerosas invaden y reemplazan los tejidos circundantes normales.

(Las células tumorales del cáncer ductal infiltrante son muy heterogéneas se disponen formando estructuras glandulares, nidos, cordones, trabéculas y láminas, a veces presentan extenso componente necrótico. La apariencia de la célula tumoral con respecto a las células normales situadas en las proximidades, puede variar entre presentar una apariencia similar a las células normales circundantes a predominar las células pleomórficas con intensa atipia celular. Además el tumor puede presentar componente estromal, actividad mitótica y carcinoma in situ en diferente proporción.)



El grados histológico de Elston es la clasificación del carcinoma ductal infiltrante más aceptada y se basa en la evaluación de estructuras tubulares, pleomorfismo nuclear y atipias celulares. Reconociéndose tres categorías; bien (G1), moderadamente (G2) y mal diferenciados (G3).

El estado de los bordes del tumor determina las decisiones quirúrgicas y radioterápicas, cuando los bordes están ocupados por el tumor o se encuentran situados a una distancia considerada inadecuada hay que plantear la rescisión quirúrgica y/o administración de RT de sobreimpresión del lecho tumoral. Por otro lado también es muy importante que el informe de anatomía patológica recoja si existe invasión vascular y/o linfática de las células tumorales.

En la actualidad la realización del estudio inmunohistoquímico resulta esencial describe la expresión cuantitativa y cualitativa de los receptores de estrógenos y progesterona, la actividad de proliferación celular medida habitualmente por Ki-67, la expresión del oncogén Her2-neu y/o del proteína producto de la sobreexpresión de este oncogén, el factor de crecimiento epidérmico o HER-2. El factor de crecimiento epidérmico EGFR es una proteína de membrana con actividad tirosinquinasa, su activación da lugar a la estimulación de la proliferación celular, disminución de la apoptosis o muerte celular programada, así como al aumento de la formación de neovasos o angiogénesis. Aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama sobreexpresan HER-2., son tumores con una historia natural más agresiva, un riesgo más alto de recurrencia, una frecuencia más alta de enfermedad visceral al diagnóstico y una menor probabilidad de presentar receptores hormonales positivos. La sobreexpresión de Her-2 puede ser medida en el espécimen patológico por métodos de Inmunohistoquímicos (Herceptest) y FISH (hibridación por fluorescencia in situ).







Pronóstico

La expectativa de vida de pacientes con CDI depende en parte del subtipo histológico de cada caso. Los carcinomas mucinosos, papilares, cribriformes y tubulares tienen una sobrevida más extensa y las recurrencias son mucho menos frecuentes. En los casos de CDI indeterminados o no especificados, la sobrevida es intermedia. Finalmente, las formas menos frecuentes del cáncer de mama ductal, como el sarcomatoide o el carcinoma inflamatorio, tienen pronósticos pobres.

Otros factores predisponentes sobre el pronóstico del CDI son el estadio del cáncer al momento del diagnóstico, la expresión de receptores hormonales y la presencia de oncogenes como el HER2/neu.

Tratamiento

El tratamiento del CDI por lo general comienza con la extirpación de la masa principal del tumor y el tomar muestras de los ganglios linfáticos. Después del análisis de estos tejidos extraídos se puede determinar el diagnóstico y el estadio del carcinoma. La terapia suele ser adyuvante con una combinación de quimioterapia, radioterapia, y terapia hormonal como el tamoxifeno. Ocasionalmente se requerirá de más operaciones para remover mayor cantidad del tumor inicial o remover recurrencias.

El tratamiento y las opciones disponibles dependen del estado de salud del paciente, su edad y otros factores, puesto que no todos los pacientes son tratados de la misma planificación.









FISIOPATOLOGÍA



En un estado normal, las células proliferan como respuesta a las señales externas promotoras de la proliferación hasta cumplir su función, como reemplazar las células  perdidas o reparar los tejidos lesionados. Una vez se ha alcanzado el objetivo, se activan una serie de señales que reprimen la proliferación. Estas señales permiten que las células abandonen el ciclo de proliferación (ciclo celular) regresando a un estado inactivo (G0), mediante diferenciación o muerte celular (apoptosis). Efectúa cada una de estas funciones un complejo sistema de proteínas que interaccionan. La expresión constitutiva por mutación u otro cambio genético de cualquier componente del sistema de promoción de la proliferación puede desembocar en una proliferación descontrolada.

El componente expresado constitutivamente se denomina oncogén.

Al contrario, la pérdida por la mutación o deleción de un gen represivo que frena la proliferación se traduce en la incapacidad de detener el ciclo celular y, por lo tanto, en una proliferación continua, que posiblemente da lugar a un cáncer. El gen perdido se denomina gen supresor tumoral. Igualmente, la expresión constitutiva de los genes

antiapoptóticos  puede traducirse en la inmortalización de la célula, preparando el terreno para cambios genéticos adicionales, y en último término, la formación de un cáncer. La pérdida de genes proapoptóticos puede provocar resultados similares. Por lo tanto, la proliferación autónoma y la inmortalidad compartidas por todos los cánceres., son la consecuencia final de cambios genéticos sucesivos, que pueden ser diferentes de uno a otro cáncer.

En este sentido, el cáncer de mama no es ninguna excepción. Es consecuencia de los múltiples cambios genéticos que son diferentes de los de otros cánceres y que confieren a este cáncer su fenotipo característico.



* Disregulación del ciclo celular en el cáncer de mama:

Los estrógenos y la progesterona inducen la expresión de la ciclina Dl y c-myc. Aunque ambas hormonas sexuales proporcionan direccionalidad mediante un cambio de CDKI de  p2I desde CDK2 a CDK4, la progesterona favorece la maduración induciendo p27, mientras que sólo los estrógenos permiten múltiples ciclos. Los estudios recientes han descrito la amplificación de la ciclina D1 (un tercio de los cánceres de mama), la inactivación de p16 y la mutación de p53 en el cáncer de mama.

La sobreexpresión de c-myc es una de las alteraciones genéticas más frecuentes detectadas en individuos con cáncer de mama (un tercio de pacientes). En función de la disponibilidad de las diferentes proteínas, puede dar lugar a proliferación e inestabilidad cromosómica (Myc-Max) o a diferenciación (Myc-Mad), probablemente a través del secuestro de Myc y la reducción de su disponibilidad. La amplificación del gen c-rnyc se asocia con un mal pronóstico y una alta fase S.

Las células del cáncer de mama positivas al receptor estrogénico (RE) experimentan una apoptosis después de la supresión de estrógenos, lo que sugiere que esta hormona no sólo funciona como un mitógeno sino también como un factor de supervivencia. El factor  antiapoptótico Bcl-2 se sobreexpresa frecuentemente en los cánceres de mama

RE positivos.

En un tercio de cánceres de mama primarios y, entre éstos, en un tercio de recidivas de los RE positivos, se observa negatividad para los RE.  El gen ER suele estar intacto sin

deleciones o mutaciones identificables. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta ausencia de expresión, la hipermetilación usada normalmente por el genoma para silenciar determinados genes es una posible explicación, En la mayoría de cánceres de mama RE negativos y en una fracción reducida de los RE positivos se ha descrito la metilación de áreas ricas en citosina (llamadas islotes CpG) de la región promotora del gen ER. La desmetilación de estas áreas con agentes específicos (p.ej., s-azacitidiña) restablece la expresión de ER y su función in vitro.

El receptor de la progesterona (RP) está presente en alrededor del 50% de todos los tumores RE positivos. Su presencia depende de la expresión de un RE funcional, que explica su ausencia en caso todos los cánceres de mama RE negativos. En el cáncer de mama el efecto mitogénico de la progesterona puede depender de la inducción de producción local de hormona del crecimiento en el epitelio mamario hiperplásico. Sin embargo, se ha demostrado que dosis altas de progestágenos producen efectos inhibidores sobre el crecimiento del cáncer de mama mediado por la regulación a la baja de la fase G1 por CDK y ciclina D1,  que da lugar a diferenciación celular.

Con respecto a. la regulación celular dependiente de la adhesión, las glicoproteínas transmembrana, es decir, las cadherinas epiteliales (E-cadherinas), median las interacciones célula a célula de su dominio extracelular, lo que estabiliza la célula en el tejido epitelial. Su dominio intracelular interacciona y controla los factores de transcripción B-cateninas. Una mutación o la ausencia de E-cadherinas da lugar al desprendimiento de la células, un aumento de la motilidad e invasividad y la liberación de B-cateninas, lo que regula al alza la expresión c-myc.

En el cáncer de mama la expresión de las E-cadherinas está regulada a la baja. Otra familia de moléculas de adhesión, las integrinas, participa en las interacciones célula a matriz. Las integrinas señalan la vía Fak-Src, que activa PI3K y AKT, dando lugar a una mayor supervivencia, proliferación y motilidad. Los principales componentes de esta vía (Fak, PI3k y AKT) son inhibidos por PTEN (es decir, la fosfatasa en el producto  génico del cromosoma 10, mutado en la enfermedad de Cowden), lo que origina la supresión de la supervivencia y la apoptosis.

La familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) desempeña un papel decisivo en la tumorigénesis mamaria. Aparte del propio receptor EGF, se han descrito otros tres miembros de esta familia, incluido c-erb-B2 (HER2, HER2/neu), c-erb-B3, y cerb-B4; este último se denomina receptor inactivo de la cinasa (kinase-dead) porque no es portador de una función cinasa en el dominio citoplásmico del receptor, lo que contrasta con los otros miembros de la familia.

Estos receptores interaccionan con muchos ligandos, incluido EGF, factor del crecimiento transformante (TGF)-alfa, hergulina (o factor de diferenciación Neu), factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina, beta- celulina y epirregulina. La unión de un ligando con su receptor relacionado, produce un proceso de homodimerización o heterodimerización, seguido de autofosforilación del dominio intracelular y activación del dominio catalítico intrínseco.

La transmisión de la señal se activa a través de la fosforilación de las proteínas adaptadoras (GRB2-SOS, Shc, IRS-1/2, STAT) acopladas o reclutadas al dominio

citoplásmico del receptor, seguido de la activación de la proteína RAS-GTP, y, a continuación, una de tres vías hasta al núcleo (es decir. Raf/MEK/ERK-1/2, MEKKl/MEK4/7/] NK, PI3KIAKT/GSK).

La transmisión de la señal desde las proteínas de adaptación al núcleo sin mediación de RAS es posible a través de las vías Fak/Src o Rho/Rac/CDC42.  Además, la fosfolipasa C-gamma es activada por interacción directa con c-erb-B-2 fosforilado; sin embargo, no se conoce por completo su vía intracelular. El resultado final es la inducción de los factores de transcripción (es decir, Myc, NF-kB, ATF, Ets, AP-1, EIK, SRF) que dirigen el ciclo celular regulando al alza las ciclinas e inhibiendo CDKI y las señales

proapoptóticas.



Una vez se ha ejecutado el mensaje biológico, el complejo ligando-receptor se internaliza y se destruyen los lisosomas. El patrón de heterodimerización, la vía intracelular usada y la tasa de internalización y de destrucción del receptor dependen del ligando específico unido al receptor.

Aunque c-erb-B2 carece de un ligando específico, su papel en la transmisión de señales desde el receptor del factor de crecimiento epidérmico es decisivo. Las líneas celulares que carecen de c-erb-B2 son resistentes al efecto tumorigénico de EGF, mientras que aquellas con un receptor FGF deficiente en cinasa o con el carboxilo terminal truncado y c-erb-B2 intacto pueden continuar ejecutando todas las funciones del tipo salvaje.

El descubrimiento del papel de HER2 en el cáncer de mama ha sido uno de los hitos de la investigación sobre este cáncer en las dos últimas décadas. El gen se sobreexpresa en un 20-30 % de cánceres de mama. Las células tumorales que sobreexpresan HER2/neu pueden tener hasta 2 millones de copias del receptor en la superficie comparado con 20.000-50.000 copias en las células epiteliales mamarias sanas. Debido a su abundancia, HER2/neu está presente en muchos heterodímeros, lo que desemboca en una potente señalización intracelular y crecimiento del tumor.

A pesar de la controversia persistente sobre ciertos aspectos de su biología, valor pronóstico y métodos de evaluación, en general, se acepta que la sobreexpresión o la amplificación de HER2 se correlaciona con un grado histológico elevado, ausencia de expresión del receptor hormonal, aneuploidía, índice de proliferación elevado, tamaño tumoral y un mal desenlace clínico. No se ha definido claramente su papel como variable pronóstica de la quimioterapia y del tratamiento hormonal (TH).

En algunos estudios clínicos en los que se administró tamoxifeno, en el grupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 no sólo se demostró ausencia de respuesta, sino también un efecto lesivo. La revisión retrospectiva de los datos de quimioterapia demostró una supervivencia libre de enfermedad y global más prolongadas en las pacientes que sobreexpresaban HER2 que recibieron una pauta de quimioterapia con dosis altas de doxorubicina comparado con pacientes HER2 negativas, Los datos

disponibles concernientes a la interacción entre la quimioterapia con ciclofosfamida,

metotrexato y s-fluorouracilo (CMF) y la sobreexpresión de HER2 no son concluyentes y no permiten alcanzar conclusiones definitivas.

Los taxanos parecen conferir una elevada eficacia en pacientes que sobreexpresan

HER2 (riesgo relativo, 659%) comparado con el grupo HER2 negativo (riesgo relativo,

35%).

La familia IGF consiste en IGF-I, IGF-2, receptor 1 de IGF, receptor 2 de IGF, y proteínas de unión a IGF. Los miembros de esta familia desempeñan un importante papel en el desarrollo mamario normal y en la tumorigénesis. Tanto IGF-1 como IGF-2

se unen al receptor 1 de IGF, cuyo efecto mutagénico potente es sinérgico con los estrógenos. En el cáncer de mama el receptor 1 de IGF e IGF-1 e IGF-2 se

sobreexpresan en las células epiteliales y estromales, respectivamente.

Paradójicamente, esta sobreexpresión se correlaciona con un buen pronóstico, lo que quizás refleja una simple dependencia o asociación hormonal. El receptor 2 de IGF desempeña un papel supresor tumoral, regulando a la baja IGF-2.

La familia TGF-beta consiste en 3 TGF-beta y dos receptores independientes de la serina-treonina cinasa. En las células epiteliales sanas de los mamíferos, TGF-beta bloquea la expresión de la ciclina A, una proteína promotora de la fase S y (hasta un menor grado) las ciclinas D y E que intervienen en la fase G1, e induce la expresión de CDKI p15, lo que se traduce en la detención del ciclo celular y, potencialmente; en la apoptosis. Esto explica su papel en la regresión de la glándula mamaria después de la lactancia.

En el cáncer de mama la expresión de TGF-beta aumenta y parece correlacionarse con la progresión de la enfermedad más que con la supresión tumoral. La mutación de los receptores de TGF-beta (tipo I y II) o cualquiera de las moléculas anterógradas

(Smad4) que participan en la transducción de señales intracelulares aumenta la resistencia de las células del cáncer de mama a sus efectos supresores. Sin embargo, su papel en la promoción de la angiogénesis y la invasión y supresión del sistema inmunitario, se convierte en una ventaja para las células cancerosas, que adquieren una ventaja proliferativa perdiendo la sensibilidad a TGF-beta y desarrollando un medio para evadir la inmunovigilancia del huésped.

Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, los genes de vulnerabilidad al cáncer de mama, son factores de riesgo demostrados. En el gen BRCA1 se han descrito más de

500 mutaciones (banda 17q21) y en el gen BRCA2 se han descrito 250 (banda 13q12-

13). Las mutaciones que se producen en cualquiera de los extremos del gen BRCA1 se asocian con tumores más agresivos; las que ocurren en el extremo 5' se asocian con cáncer de mama y ovario, mientras que las que se producen cerca del extremo 3' sólo se asocian con cáncer de mama.

No se conoce por completo la función biológica del producto génico BRCA1.Las pruebas acumuladas sugieren que este gen es una proteína nuclear que participa en la expresión de otros genes, en la progresión del ciclo celular, y en la respuesta a la lesión del ADN.

Esta da lugar a la activación e interacción de BRCA1, BRCA2, RAD51 y TP53 (p53) con la expresión ulterior de p21, lo que desemboca en una pausa del ciclo celular hasta la reparación de la lesión. La mutación o la ausencia de BRCA1 produce el fracaso de la reparación de las lesiones del ADN y el ciclo celular continúa acumulando mutaciones

adicionales, provocando finalmente tumorigénesis, BRCA2 parece desempeñar un papel similar al de BRCA1 en el ciclo celular, la expresión de otros genes y la reparación de la lesión del ADN.






















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