El carcinoma ductal infiltrante (CDI) es
la forma más frecuente de cáncer
de mama invasiva constituyendo un 80% de todos los casos y
se caracteriza por ser una masa o tumoración con límites no bien delimitados. []En la mamografía
aparece con bordes mal constituidos con trabéculas y tejido graso con áreas de necrosis
y hemorragia
que pueden aparecer como calcificaciones. En el examen físico, la tumoración
tiene una constitución más rígida o firme que las lesiones benignas del seno.
Bajo el microscopio, las células
cancerosas invaden y reemplazan los tejidos circundantes normales.
(Las células
tumorales del cáncer ductal infiltrante son muy heterogéneas se disponen
formando estructuras glandulares, nidos, cordones, trabéculas y láminas, a
veces presentan extenso componente necrótico. La apariencia de la célula
tumoral con respecto a las células normales situadas en las proximidades, puede
variar entre presentar una apariencia similar a las células normales
circundantes a predominar las células pleomórficas con intensa atipia celular.
Además el tumor puede presentar componente estromal, actividad mitótica y
carcinoma in situ en diferente proporción.)
El grados
histológico de Elston es la
clasificación del carcinoma ductal infiltrante más aceptada y se basa en la
evaluación de estructuras tubulares, pleomorfismo nuclear y atipias celulares.
Reconociéndose tres categorías; bien (G1), moderadamente (G2) y mal
diferenciados (G3).
El estado de los
bordes del tumor determina las decisiones quirúrgicas y radioterápicas, cuando
los bordes están ocupados por el tumor o se encuentran situados a una distancia
considerada inadecuada hay que plantear la rescisión quirúrgica y/o
administración de RT de sobreimpresión del lecho tumoral. Por otro lado también
es muy importante que el informe de anatomía patológica recoja si existe
invasión vascular y/o linfática de las células tumorales.
En la actualidad
la realización del estudio
inmunohistoquímico resulta esencial describe la expresión cuantitativa y
cualitativa de los receptores de estrógenos y progesterona, la actividad de
proliferación celular medida habitualmente por Ki-67, la expresión del oncogén
Her2-neu y/o del proteína producto de la sobreexpresión de este oncogén, el
factor de crecimiento epidérmico o HER-2. El factor de crecimiento epidérmico
EGFR es una proteína de membrana con actividad tirosinquinasa, su activación da
lugar a la estimulación de la proliferación celular, disminución de la
apoptosis o muerte celular programada, así como al aumento de la formación de
neovasos o angiogénesis. Aproximadamente el 20% de todos los cánceres de mama
sobreexpresan HER-2., son tumores con una historia natural más agresiva, un
riesgo más alto de recurrencia, una frecuencia más alta de enfermedad visceral
al diagnóstico y una menor probabilidad de presentar receptores hormonales
positivos. La sobreexpresión de Her-2 puede ser medida en el espécimen
patológico por métodos de Inmunohistoquímicos (Herceptest) y FISH (hibridación
por fluorescencia in situ).
Pronóstico
La expectativa de vida de pacientes con CDI depende en parte del subtipo
histológico de cada caso. Los carcinomas mucinosos, papilares, cribriformes y
tubulares tienen una sobrevida más extensa y las recurrencias son mucho menos
frecuentes. En los casos de CDI indeterminados o no especificados, la sobrevida
es intermedia. Finalmente, las formas menos frecuentes del cáncer de mama
ductal, como el sarcomatoide o el carcinoma inflamatorio, tienen pronósticos
pobres.
Otros factores predisponentes sobre el pronóstico del CDI son el estadio
del cáncer al momento del diagnóstico, la expresión de receptores hormonales y
la presencia de oncogenes como el HER2/neu.
Tratamiento
El tratamiento del CDI por lo general comienza con
la extirpación de la masa principal del tumor y el tomar
muestras de los ganglios linfáticos. Después del análisis de
estos tejidos extraídos se puede determinar el diagnóstico y el estadio del
carcinoma. La terapia suele ser adyuvante con una combinación de quimioterapia,
radioterapia,
y terapia hormonal como el tamoxifeno. Ocasionalmente se requerirá de más operaciones
para remover mayor cantidad del tumor inicial o remover recurrencias.
El tratamiento y las opciones disponibles dependen
del estado de salud del paciente, su edad y otros factores, puesto que no todos
los pacientes son tratados de la misma planificación.
FISIOPATOLOGÍA
En un estado
normal, las células proliferan como respuesta a las señales externas promotoras
de la proliferación hasta cumplir su función, como reemplazar las células perdidas o reparar los tejidos lesionados.
Una vez se ha alcanzado el objetivo, se activan una serie de señales que
reprimen la proliferación. Estas señales permiten que las células abandonen el
ciclo de proliferación (ciclo celular) regresando a un estado inactivo (G0),
mediante diferenciación o muerte celular (apoptosis). Efectúa cada una de estas
funciones un complejo sistema de proteínas que interaccionan. La expresión
constitutiva por mutación u otro cambio genético de cualquier componente del
sistema de promoción de la proliferación puede desembocar en una proliferación
descontrolada.
El componente
expresado constitutivamente se denomina oncogén.
Al contrario, la
pérdida por la mutación o deleción de un gen represivo que frena la
proliferación se traduce en la incapacidad de detener el ciclo celular y, por
lo tanto, en una proliferación continua, que posiblemente da lugar a un cáncer.
El gen perdido se denomina gen supresor tumoral. Igualmente, la expresión
constitutiva de los genes
antiapoptóticos puede traducirse en la inmortalización de la
célula, preparando el terreno para cambios genéticos adicionales, y en último
término, la formación de un cáncer. La pérdida de genes proapoptóticos puede
provocar resultados similares. Por lo tanto, la proliferación autónoma y la
inmortalidad compartidas por todos los cánceres., son la consecuencia final de
cambios genéticos sucesivos, que pueden ser diferentes de uno a otro cáncer.
En este sentido,
el cáncer de mama no es ninguna excepción. Es consecuencia de los múltiples
cambios genéticos que son diferentes de los de otros cánceres y que confieren a
este cáncer su fenotipo característico.
*
Disregulación del ciclo celular en el cáncer de mama:
Los estrógenos y
la progesterona inducen la expresión de la ciclina Dl y c-myc. Aunque ambas
hormonas sexuales proporcionan direccionalidad mediante un cambio de CDKI
de p2I desde CDK2 a CDK4, la
progesterona favorece la maduración induciendo p27, mientras que sólo los
estrógenos permiten múltiples ciclos. Los estudios recientes han descrito la
amplificación de la ciclina D1 (un tercio de los cánceres de mama), la
inactivación de p16 y la mutación de p53 en el cáncer de mama.
La
sobreexpresión de c-myc es una de las alteraciones genéticas más frecuentes
detectadas en individuos con cáncer de mama (un tercio de pacientes). En
función de la disponibilidad de las diferentes proteínas, puede dar lugar a
proliferación e inestabilidad cromosómica (Myc-Max) o a diferenciación
(Myc-Mad), probablemente a través del secuestro de Myc y la reducción de su
disponibilidad. La amplificación del gen c-rnyc se asocia con un mal pronóstico
y una alta fase S.
Las células del
cáncer de mama positivas al receptor estrogénico (RE) experimentan una
apoptosis después de la supresión de estrógenos, lo que sugiere que esta
hormona no sólo funciona como un mitógeno sino también como un factor de
supervivencia. El factor antiapoptótico
Bcl-2 se sobreexpresa frecuentemente en los cánceres de mama
RE positivos.
En un tercio de
cánceres de mama primarios y, entre éstos, en un tercio de recidivas de los RE
positivos, se observa negatividad para los RE.
El gen ER suele estar intacto sin
deleciones o mutaciones
identificables. Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta ausencia de
expresión, la hipermetilación usada normalmente por el genoma para silenciar
determinados genes es una posible explicación, En la mayoría de cánceres de
mama RE negativos y en una fracción reducida de los RE positivos se ha descrito
la metilación de áreas ricas en citosina (llamadas islotes CpG) de la región
promotora del gen ER. La desmetilación de estas áreas con agentes específicos
(p.ej., s-azacitidiña) restablece la expresión de ER y su función in vitro.
El receptor de
la progesterona (RP) está presente en alrededor del 50% de todos los tumores RE
positivos. Su presencia depende de la expresión de un RE funcional, que explica
su ausencia en caso todos los cánceres de mama RE negativos. En el cáncer de
mama el efecto mitogénico de la progesterona puede depender de la inducción de
producción local de hormona del crecimiento en el epitelio mamario
hiperplásico. Sin embargo, se ha demostrado que dosis altas de progestágenos
producen efectos inhibidores sobre el crecimiento del cáncer de mama mediado
por la regulación a la baja de la fase G1 por CDK y ciclina D1, que da lugar a diferenciación celular.
Con respecto a.
la regulación celular dependiente de la adhesión, las glicoproteínas
transmembrana, es decir, las cadherinas epiteliales (E-cadherinas), median las
interacciones célula a célula de su dominio extracelular, lo que estabiliza la
célula en el tejido epitelial. Su dominio intracelular interacciona y controla
los factores de transcripción B-cateninas. Una mutación o la ausencia de
E-cadherinas da lugar al desprendimiento de la células, un aumento de la
motilidad e invasividad y la liberación de B-cateninas, lo que regula al alza
la expresión c-myc.
En el cáncer de
mama la expresión de las E-cadherinas está regulada a la baja. Otra familia de
moléculas de adhesión, las integrinas, participa en las interacciones célula a
matriz. Las integrinas señalan la vía Fak-Src, que activa PI3K y AKT, dando
lugar a una mayor supervivencia, proliferación y motilidad. Los principales
componentes de esta vía (Fak, PI3k y AKT) son inhibidos por PTEN (es decir, la
fosfatasa en el producto génico del
cromosoma 10, mutado en la enfermedad de Cowden), lo que origina la supresión
de la supervivencia y la apoptosis.
La familia del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) desempeña un papel decisivo
en la tumorigénesis mamaria. Aparte del propio receptor EGF, se han descrito
otros tres miembros de esta familia, incluido c-erb-B2 (HER2, HER2/neu),
c-erb-B3, y cerb-B4; este último se denomina receptor inactivo de la cinasa
(kinase-dead) porque no es portador de una función cinasa en el dominio
citoplásmico del receptor, lo que contrasta con los otros miembros de la
familia.
Estos receptores
interaccionan con muchos ligandos, incluido EGF, factor del crecimiento
transformante (TGF)-alfa, hergulina (o factor de diferenciación Neu), factor de
crecimiento similar a EGF de unión a heparina, beta- celulina y epirregulina.
La unión de un ligando con su receptor relacionado, produce un proceso de
homodimerización o heterodimerización, seguido de autofosforilación del dominio
intracelular y activación del dominio catalítico intrínseco.
La transmisión
de la señal se activa a través de la fosforilación de las proteínas adaptadoras
(GRB2-SOS, Shc, IRS-1/2, STAT) acopladas o reclutadas al dominio
citoplásmico del
receptor, seguido de la activación de la proteína RAS-GTP, y, a continuación,
una de tres vías hasta al núcleo (es decir. Raf/MEK/ERK-1/2, MEKKl/MEK4/7/] NK,
PI3KIAKT/GSK).
La transmisión
de la señal desde las proteínas de adaptación al núcleo sin mediación de RAS es
posible a través de las vías Fak/Src o Rho/Rac/CDC42. Además, la fosfolipasa C-gamma es activada
por interacción directa con c-erb-B-2 fosforilado; sin embargo, no se conoce
por completo su vía intracelular. El resultado final es la inducción de los
factores de transcripción (es decir, Myc, NF-kB, ATF, Ets, AP-1, EIK, SRF) que
dirigen el ciclo celular regulando al alza las ciclinas e inhibiendo CDKI y las
señales
proapoptóticas.
Una vez se ha
ejecutado el mensaje biológico, el complejo ligando-receptor se internaliza y
se destruyen los lisosomas. El patrón de heterodimerización, la vía
intracelular usada y la tasa de internalización y de destrucción del receptor
dependen del ligando específico unido al receptor.
Aunque c-erb-B2
carece de un ligando específico, su papel en la transmisión de señales desde el
receptor del factor de crecimiento epidérmico es decisivo. Las líneas celulares
que carecen de c-erb-B2 son resistentes al efecto tumorigénico de EGF, mientras
que aquellas con un receptor FGF deficiente en cinasa o con el carboxilo
terminal truncado y c-erb-B2 intacto pueden continuar ejecutando todas las
funciones del tipo salvaje.
El
descubrimiento del papel de HER2 en el cáncer de mama ha sido uno de los hitos
de la investigación sobre este cáncer en las dos últimas décadas. El gen se
sobreexpresa en un 20-30 % de cánceres de mama. Las células tumorales que
sobreexpresan HER2/neu pueden tener hasta 2 millones de copias del receptor en
la superficie comparado con 20.000-50.000 copias en las células epiteliales
mamarias sanas. Debido a su abundancia, HER2/neu está presente en muchos
heterodímeros, lo que desemboca en una potente señalización intracelular y
crecimiento del tumor.
A pesar de la
controversia persistente sobre ciertos aspectos de su biología, valor
pronóstico y métodos de evaluación, en general, se acepta que la sobreexpresión
o la amplificación de HER2 se correlaciona con un grado histológico elevado,
ausencia de expresión del receptor hormonal, aneuploidía, índice de
proliferación elevado, tamaño tumoral y un mal desenlace clínico. No se ha
definido claramente su papel como variable pronóstica de la quimioterapia y del
tratamiento hormonal (TH).
En algunos
estudios clínicos en los que se administró tamoxifeno, en el grupo de pacientes
con sobreexpresión de HER2 no sólo se demostró ausencia de respuesta, sino
también un efecto lesivo. La revisión retrospectiva de los datos de
quimioterapia demostró una supervivencia libre de enfermedad y global más
prolongadas en las pacientes que sobreexpresaban HER2 que recibieron una pauta
de quimioterapia con dosis altas de doxorubicina comparado con pacientes HER2
negativas, Los datos
disponibles
concernientes a la interacción entre la quimioterapia con ciclofosfamida,
metotrexato y
s-fluorouracilo (CMF) y la sobreexpresión de HER2 no son concluyentes y no
permiten alcanzar conclusiones definitivas.
Los taxanos
parecen conferir una elevada eficacia en pacientes que sobreexpresan
HER2 (riesgo
relativo, 659%) comparado con el grupo HER2 negativo (riesgo relativo,
35%).
La familia IGF
consiste en IGF-I, IGF-2, receptor 1 de IGF, receptor 2 de IGF, y proteínas de
unión a IGF. Los miembros de esta familia desempeñan un importante papel en el
desarrollo mamario normal y en la tumorigénesis. Tanto IGF-1 como IGF-2
se unen al receptor
1 de IGF, cuyo efecto mutagénico potente es sinérgico con los estrógenos. En el
cáncer de mama el receptor 1 de IGF e IGF-1 e IGF-2 se
sobreexpresan en
las células epiteliales y estromales, respectivamente.
Paradójicamente,
esta sobreexpresión se correlaciona con un buen pronóstico, lo que quizás
refleja una simple dependencia o asociación hormonal. El receptor 2 de IGF
desempeña un papel supresor tumoral, regulando a la baja IGF-2.
La familia
TGF-beta consiste en 3 TGF-beta y dos receptores independientes de la
serina-treonina cinasa. En las células epiteliales sanas de los mamíferos,
TGF-beta bloquea la expresión de la ciclina A, una proteína promotora de la
fase S y (hasta un menor grado) las ciclinas D y E que intervienen en la fase
G1, e induce la expresión de CDKI p15, lo que se traduce en la detención del
ciclo celular y, potencialmente; en la apoptosis. Esto explica su papel en la
regresión de la glándula mamaria después de la lactancia.
En el cáncer de
mama la expresión de TGF-beta aumenta y parece correlacionarse con la
progresión de la enfermedad más que con la supresión tumoral. La mutación de
los receptores de TGF-beta (tipo I y II) o cualquiera de las moléculas
anterógradas
(Smad4) que
participan en la transducción de señales intracelulares aumenta la resistencia
de las células del cáncer de mama a sus efectos supresores. Sin embargo, su
papel en la promoción de la angiogénesis y la invasión y supresión del sistema
inmunitario, se convierte en una ventaja para las células cancerosas, que adquieren
una ventaja proliferativa perdiendo la sensibilidad a TGF-beta y desarrollando
un medio para evadir la inmunovigilancia del huésped.
Las mutaciones
en los genes BRCA1 y BRCA2, los genes de vulnerabilidad al cáncer de mama, son
factores de riesgo demostrados. En el gen BRCA1 se han descrito más de
500 mutaciones
(banda 17q21) y en el gen BRCA2 se han descrito 250 (banda 13q12-
13). Las
mutaciones que se producen en cualquiera de los extremos del gen BRCA1 se
asocian con tumores más agresivos; las que ocurren en el extremo 5' se asocian
con cáncer de mama y ovario, mientras que las que se producen cerca del extremo
3' sólo se asocian con cáncer de mama.
No se conoce por
completo la función biológica del producto génico BRCA1.Las pruebas acumuladas
sugieren que este gen es una proteína nuclear que participa en la expresión de
otros genes, en la progresión del ciclo celular, y en la respuesta a la lesión
del ADN.
Esta da lugar a
la activación e interacción de BRCA1, BRCA2, RAD51 y TP53 (p53) con la expresión
ulterior de p21, lo que desemboca en una pausa del ciclo celular hasta la
reparación de la lesión. La mutación o la ausencia de BRCA1 produce el fracaso
de la reparación de las lesiones del ADN y el ciclo celular continúa acumulando
mutaciones
adicionales,
provocando finalmente tumorigénesis, BRCA2 parece desempeñar un papel similar
al de BRCA1 en el ciclo celular, la expresión de otros genes y la reparación de
la lesión del ADN.
BIBLIOGRAFÍA
1-Cabanes A,
Pérez-Gómez B, Aragonés N, et al. La situación del cáncer en España
1975-2006.
Informe del Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e
Innovación.
Madrid. Junio 2009.
http://www.isciii.es/htdocs/pdf/epicancerjunio2009.pdf.
2- Navarro C,
Martos C, Ardanaz E, et al. Population-based
cancer registries in Spain and their role in cancer control. Ann Oncol 2010; 21
(Suppl 3):3-13.
3-GLOBOCAN 2002 http://www-dep.iarc.fr/
4- Steven A. Prevention and management of hereditary
breast cancer. J Clin Cancer 2005; 23:1656-63.
5- PICCART-GEBHART MJ.
6-WOOD WC, MUSS HB.
7- Enciclopedia
médica en español.
8-Instituto
Nacional del Cáncer.
9-Greaves, Mel
(2004).Editorial Crítica.
10-Avello, E.
Junceda
11-Fisiopatologia| Medcenter Medscape
12-Anning L, Karin M NF-kappaB in cancer: a marked
target Seminars in Cancer Biology 2003; 13 107–114.
13- Hawes D,
Munro Neville A Cote RJ. Occult
metastasis. Biomed Pharmacother 2003; 55: 229-42.
14- Breast Cancer Network of Strength.
